O que é biodisponibilidade?
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Biodisponibilidade é a velocidade e a extensão com que um ingrediente ativo é absorvido e se torna disponível em seu local de ação1. A biodisponibilidade absoluta compara um produto com uma referência intravenosa, enquanto a biodisponibilidade relativa compara uma formulação com outra1. A solubilidade, a permeabilidade intestinal, o metabolismo na parede intestinal e no fígado e os alimentos alteram a quantidade de um composto ingerido que chega à corrente sanguínea2,3,4.
Como a biodisponibilidade é medida?
A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA define biodisponibilidade (BA) como a velocidade e a extensão com que o ingrediente ativo ou a porção ativa é absorvido a partir de um medicamento e se torna disponível no local de ação1. Para produtos orais, ela geralmente é medida pela coleta de amostras de sangue ao longo do tempo e pela comparação do perfil de exposição plasmática resultante com o de um produto de referência adequado1. A área sob a curva de concentração plasmática (AUC) e a concentração máxima (Cmax) são as medidas padrão da extensão e da velocidade de absorção2.
A referência determina o que o número significa. Um estudo com uma referência intravenosa define a biodisponibilidade absoluta, enquanto um estudo que compara uma formulação com outra fornece a biodisponibilidade relativa1. Um número relativo, como "três vezes mais bem absorvido", é uma comparação com outra formulação e não indica, por si só, quanto do composto chegou à corrente sanguínea1.
O perfil plasmático capta mais do que apenas a absorção: ele reflete tanto a liberação da substância a partir do produto quanto quaisquer alterações da substância antes que ela chegue à circulação geral1.
| Biodisponibilidade absoluta | Biodisponibilidade relativa | |
|---|---|---|
| Referência | Um produto de referência intravenoso1 | Outra formulação do mesmo composto1 |
| O que isso indica | A fração do composto que chega à circulação sistêmica1 | Se uma formulação fornece mais ou menos do que outra1 |
| Medidas típicas | AUC e Cmax2 | AUC e Cmax2 |
| Uso comum | Caracterizar um composto e sua via de administração1 | Comparar uma nova formulação com uma já existente1 |
Por que alguns compostos têm baixa biodisponibilidade?
Duas propriedades físicas estabelecem os primeiros limites. O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS, na sigla em inglês), adotado internacionalmente por meio da diretriz ICH M9, classifica os fármacos por sua solubilidade aquosa e sua permeabilidade intestinal2. Uma substância é considerada altamente permeável quando sua biodisponibilidade absoluta é de 85% ou mais2.
As normas federais listam outros motivos pelos quais um produto pode ter desempenho ruim: baixa solubilidade em água, dissolução lenta, tamanho de partícula, forma cristalina, excipientes que favorecem ou dificultam a absorção, absorção restrita a um segmento do intestino e instabilidade em partes do trato gastrointestinal3. A mesma norma cita o metabolismo rápido de um composto na parede intestinal ou no fígado durante a absorção, conhecido como metabolismo de primeira passagem3. A curcumina, o principal composto ativo da cúrcuma (Curcuma longa), é um exemplo amplamente estudado: sua baixa biodisponibilidade tem sido atribuída ao metabolismo rápido no fígado e na parede intestinal6.
| Classe BCS | Solubilidade | Permeabilidade |
|---|---|---|
| Classe I | Alta | Alta |
| Classe II | Baixa | Alta |
| Classe III | Alta | Baixa |
| Classe IV | Baixa | Baixa |
Como funciona a biodisponibilidade nos suplementos alimentares?
A ciência é a mesma, mas a supervisão não. Pela legislação dos EUA, a FDA não tem autoridade para aprovar suplementos alimentares antes de sua comercialização e não aprova a rotulagem de suplementos, exceto certos tipos de alegação, como as alegações de saúde8. Portanto, uma alegação de biodisponibilidade no rótulo de um suplemento não foi analisada pela FDA antes da venda8.
Os nutrientes também mostram o quanto a biodisponibilidade depende da dieta e da pessoa. A biodisponibilidade do ferro foi estimada entre 14 e 18% em dietas mistas e entre 5 e 12% em dietas vegetarianas, em pessoas sem reservas de ferro5. Na mesma revisão, o status de ferro do indivíduo teve um efeito maior sobre a absorção de ferro do que a composição da dieta5.
Quais fatores aumentam ou diminuem a absorção dos suplementos?
Os estudos publicados apontam para alguns fatores recorrentes. A alimentação é um deles: os desenvolvedores de medicamentos realizam estudos específicos de efeito dos alimentos porque uma refeição pode alterar a absorção1. Os compostos que acompanham o ingrediente são outro fator, e a própria formulação é um terceiro6,7.
- Estudos com refeição única tendem a superestimar o efeito de um único componente alimentar: em estudos com múltiplas refeições e dieta variada, o efeito de potencializadores ou inibidores isolados sobre o ferro foi mais modesto5.
- No estudo de 1998 publicado na Planta Medica sobre curcumina com piperina, a curcumina isolada produziu níveis séricos indetectáveis ou muito baixos em voluntários, e a piperina aumentou sua biodisponibilidade em 2000%6.
- Sistemas de liberação como lipossomas e fitossomas são formulações como quaisquer outras, portanto uma alegação sobre eles é uma comparação relativa que depende do produto de referência utilizado1.
| Fator | Exemplo da literatura | Sentido do efeito |
|---|---|---|
| Gordura da dieta | Em um estudo randomizado de dose única com 50 idosos saudáveis, o pico plasmático de vitamina D3 foi 32% maior quando o suplemento foi consumido com uma refeição contendo gordura do que com uma refeição sem gordura4 | Aumenta a absorção de uma vitamina lipossolúvel4 |
| Potencializadores na refeição | O ácido ascórbico e o tecido muscular aumentam a absorção de ferro em estudos com isótopos em refeição única5 | Aumenta a absorção de ferro5 |
| Inibidores na refeição | Fitato, polifenóis e cálcio reduzem a absorção de ferro em estudos com isótopos em refeição única5 | Reduz a absorção de ferro5 |
| Inibidores metabólicos | A piperina, um inibidor da glicuronidação no fígado e no intestino, aumentou a biodisponibilidade da curcumina em ratos e em voluntários humanos6 | Aumenta a exposição ao composto6 |
| Fatores individuais | O status de ferro e a obesidade influenciam a biodisponibilidade do ferro5 | Varia de pessoa para pessoa5 |
Uma biodisponibilidade maior é sempre melhor?
Não. A orientação da FDA destaca que uma formulação que gere exposição significativamente maior do que sua referência pode levantar preocupações de segurança, enquanto uma exposição significativamente menor pode torná-la menos eficaz1. Uma variabilidade maior entre as pessoas pode afetar tanto a segurança quanto a eficácia1.
A curcumina ilustra esse ponto. O National Center for Complementary and Integrative Health (NCCIH) informa que muitos produtos de curcumina com biodisponibilidade aumentada estão no mercado e que foram relatados danos ao fígado em algumas pessoas que consumiram essas formulações7. O NCCIH também observa que são necessárias mais pesquisas para entender como a biodisponibilidade afeta os efeitos da curcumina7.
Como interpretar uma alegação de biodisponibilidade?
Comece pela referência. Uma alegação baseada em uma comparação intravenosa descreve a biodisponibilidade absoluta; uma alegação baseada em outra formulação descreve a biodisponibilidade relativa1. Verifique as medidas utilizadas, normalmente AUC e Cmax2, e se o estudo controlou a alimentação, já que as refeições alteram a absorção1,4.
Depois, verifique quem analisou a alegação. Os dados de biodisponibilidade de medicamentos são analisados pela FDA como parte de um pedido de registro1, enquanto os rótulos de suplementos não são aprovados pela FDA antes da comercialização8. Por fim, pergunte se a comparação foi feita em pessoas ou apenas em animais: no estudo de 1998 sobre curcumina, a piperina aumentou a biodisponibilidade em 154% em ratos, mas em 2000% em voluntários humanos6.
Principais conclusões
- A biodisponibilidade é a velocidade e a extensão da absorção e da disponibilidade no local de ação.
- A biodisponibilidade absoluta exige uma referência intravenosa; a biodisponibilidade relativa apenas compara formulações.
- A solubilidade, a permeabilidade e o metabolismo de primeira passagem estabelecem os principais limites.
- A alimentação, outros compostos da refeição e o próprio status da pessoa alteram a absorção de nutrientes.
- Uma biodisponibilidade maior pode alterar tanto a segurança quanto o efeito, como o NCCIH relata para a curcumina.
Referências
- Bioavailability Studies Submitted in NDAs or INDs: General Considerations, Guidance for Industry
- M9 Biopharmaceutics Classification System-Based Biowaivers, Guidance for Industry (ICH)
- 21 CFR Part 320 Bioavailability and Bioequivalence Requirements (§ 320.33 criteria and evidence to assess actual or potential bioequivalence problems)
- Dietary fat increases vitamin D-3 absorption
- Iron bioavailability and dietary reference values
- Influence of piperine on the pharmacokinetics of curcumin in animals and human volunteers
- Turmeric
- Questions and Answers on Dietary Supplements
Perguntas frequentes
Qual é a diferença entre biodisponibilidade e absorção?
A absorção é uma parte da biodisponibilidade. A definição da FDA abrange tanto a quantidade de um ingrediente ativo que é absorvida quanto o fato de ele se tornar disponível no local de ação1. Um composto pode ser absorvido e depois alterado na parede intestinal ou no fígado antes de chegar à circulação, o que é o metabolismo de primeira passagem3.
Por que a biodisponibilidade varia de pessoa para pessoa?
Os fatores individuais importam. No caso do ferro, o status de ferro do indivíduo e fatores como a obesidade desempenham um papel fundamental, e o status de ferro geralmente tem um efeito maior do que a composição da dieta5. Os estudos de medicamentos medem a variabilidade entre os indivíduos pelo mesmo motivo, já que uma variabilidade ampla pode afetar tanto a segurança quanto a eficácia1.
Uma refeição com gordura melhora a absorção de qualquer suplemento?
As melhores evidências são para nutrientes lipossolúveis. Em um estudo clínico, os níveis máximos de vitamina D3 foram 32% maiores com uma refeição contendo gordura do que com uma refeição sem gordura, e o tipo de gordura não fez diferença significativa4. Os efeitos dos alimentos são específicos de cada composto, e é por isso que os desenvolvedores de medicamentos os testam caso a caso1.
A pimenta-do-reino aumenta a absorção de todos os suplementos?
As evidências são específicas de determinados compostos. A piperina, o composto ativo da pimenta-do-reino, inibe a glicuronidação no fígado e no intestino e aumentou a biodisponibilidade da curcumina no estudo de 19986. O NCCIH descreve a combinação de curcumina com piperina como uma forma de melhorar a biodisponibilidade da curcumina7.