Was ist Bioverfügbarkeit?
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Bioverfügbarkeit ist die Geschwindigkeit und das Ausmaß, in dem ein Wirkstoff absorbiert wird und am Wirkort verfügbar wird1. Die absolute Bioverfügbarkeit vergleicht ein Produkt mit einer intravenösen Referenz, die relative Bioverfügbarkeit dagegen eine Formulierung mit einer anderen1. Löslichkeit, Darmpermeabilität, Metabolismus in Darmwand und Leber sowie Nahrung beeinflussen alle, wie viel eines aufgenommenen Stoffs in den Blutkreislauf gelangt2,3,4.
Wie wird Bioverfügbarkeit gemessen?
Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) definiert Bioverfügbarkeit (BA) als die Geschwindigkeit und das Ausmaß, in dem der Wirkstoff oder der wirksame Molekülanteil aus einem Arzneimittel absorbiert wird und am Wirkort verfügbar wird1. Bei oralen Produkten wird sie in der Regel gemessen, indem über einen Zeitraum Blutproben entnommen werden und das resultierende Plasmaexpositionsprofil mit dem eines geeigneten Referenzprodukts verglichen wird1. Die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) und die maximale Konzentration (Cmax) sind die Standardmaße für Ausmaß und Geschwindigkeit der Absorption2.
Die Referenz bestimmt, was die Zahl bedeutet. Eine Studie mit intravenöser Referenz bestimmt die absolute Bioverfügbarkeit, während eine Studie, die eine Formulierung mit einer anderen vergleicht, die relative Bioverfügbarkeit ergibt1. Eine relative Angabe wie „dreimal besser aufgenommen“ ist ein Vergleich mit einer anderen Formulierung und sagt für sich allein nicht aus, wie viel der Verbindung in den Blutkreislauf gelangt ist1.
Das Plasmaprofil erfasst mehr als nur die Aufnahme: Es spiegelt sowohl die Freisetzung der Substanz aus dem Produkt als auch etwaige Veränderungen der Substanz wider, bevor sie den großen Kreislauf erreicht1.
| Absolute Bioverfügbarkeit | Relative Bioverfügbarkeit | |
|---|---|---|
| Nachschlagewerk | Ein intravenöses Referenzprodukt1 | Eine andere Formulierung derselben Verbindung1 |
| Was Sie daraus ablesen | Der Anteil der Verbindung, der den systemischen Kreislauf erreicht1 | Ob eine Formulierung mehr oder weniger liefert als eine andere1 |
| Typische Messgrößen | AUC und Cmax2 | AUC und Cmax2 |
| Übliche Verwendung | Charakterisierung einer Verbindung und ihres Verabreichungswegs1 | Vergleich einer neuen Formulierung mit einer bestehenden1 |
Warum haben manche Verbindungen eine geringe Bioverfügbarkeit?
Zwei physikalische Eigenschaften setzen die ersten Grenzen. Das Biopharmazeutische Klassifizierungssystem (BCS), international über die ICH-Leitlinie M9 übernommen, ordnet Arzneistoffe nach ihrer Wasserlöslichkeit und ihrer intestinalen Permeabilität ein2. Eine Substanz gilt als hoch permeabel, wenn ihre absolute Bioverfügbarkeit 85 % oder mehr beträgt2.
US-Bundesvorschriften nennen weitere Gründe, warum ein Produkt schlecht abschneiden kann: geringe Wasserlöslichkeit, langsame Auflösung, Partikelgröße, Kristallform, Hilfsstoffe, die die Aufnahme fördern oder behindern, eine auf einen Darmabschnitt beschränkte Aufnahme und Instabilität in Teilen des Magen-Darm-Trakts3. Dieselbe Vorschrift nennt den schnellen Abbau einer Verbindung in der Darmwand oder der Leber während der Aufnahme, bekannt als First-Pass-Metabolismus3. Curcumin, die wichtigste Wirkverbindung in Kurkuma (Curcuma longa), ist ein viel untersuchtes Beispiel: Seine geringe Bioverfügbarkeit wird auf einen schnellen Abbau in Leber und Darmwand zurückgeführt6.
| BCS-Klasse | Löslichkeit | Permeabilität |
|---|---|---|
| Klasse I | Hoch | Hoch |
| Klasse II | Niedrig | Hoch |
| Klasse III | Hoch | Niedrig |
| Klasse IV | Niedrig | Niedrig |
Wie funktioniert Bioverfügbarkeit bei Nahrungsergänzungsmitteln?
Die Wissenschaft ist dieselbe, die Aufsicht aber nicht. Nach US-Recht ist die FDA nicht befugt, Nahrungsergänzungsmittel vor dem Inverkehrbringen zuzulassen, und sie genehmigt auch keine Kennzeichnung von Nahrungsergänzungsmitteln, abgesehen von bestimmten Angabentypen wie gesundheitsbezogenen Angaben8. Eine Bioverfügbarkeitsangabe auf dem Etikett eines Nahrungsergänzungsmittels wurde daher vor dem Verkauf nicht von der FDA geprüft8.
Nährstoffe zeigen auch, wie stark die Bioverfügbarkeit von der Ernährung und der Person abhängt. Die Bioverfügbarkeit von Eisen wurde bei Menschen ohne Eisenspeicher auf 14 bis 18 % aus Mischkost und 5 bis 12 % aus vegetarischer Kost geschätzt5. In derselben Übersichtsarbeit hatte der Eisenstatus der einzelnen Person einen größeren Einfluss auf die Eisenaufnahme als die Zusammensetzung der Ernährung5.
Welche Faktoren erhöhen oder verringern die Aufnahme aus Nahrungsergänzungsmitteln?
Veröffentlichte Studien weisen auf eine Handvoll wiederkehrender Faktoren hin. Die Nahrung ist einer davon: Arzneimittelentwickler führen eigene Food-Effect-Studien durch, weil eine Mahlzeit die Aufnahme verändern kann1. Begleitende Verbindungen sind ein weiterer Faktor, die Formulierung selbst ein dritter6,7.
- Studien mit Einzelmahlzeiten neigen dazu, die Wirkung eines einzelnen Nahrungsbestandteils zu überschätzen: In Studien mit mehreren Mahlzeiten und abwechslungsreicher Ernährung war die Wirkung einzelner Förderer oder Hemmer auf Eisen geringer5.
- In der Planta-Medica-Studie von 1998 zu Curcumin mit Piperin führte Curcumin allein bei den Probanden zu nicht nachweisbaren oder sehr niedrigen Serumspiegeln, und Piperin erhöhte seine Bioverfügbarkeit um 2000 %6.
- Trägersysteme wie Liposomen und Phytosomen sind Formulierungen wie alle anderen, daher ist eine Angabe zu ihnen ein relativer Vergleich, der vom verwendeten Referenzprodukt abhängt1.
| Faktor | Beispiel aus der Literatur | Richtung der Wirkung |
|---|---|---|
| Nahrungsfett | In einer randomisierten Einzeldosisstudie mit 50 gesunden älteren Erwachsenen lag der Spitzenwert von Vitamin D3 im Plasma um 32 % höher, wenn das Nahrungsergänzungsmittel mit einer fetthaltigen statt mit einer fettfreien Mahlzeit eingenommen wurde4 | Erhöht die Aufnahme eines fettlöslichen Vitamins4 |
| Förderer in der Mahlzeit | Ascorbinsäure und Muskelgewebe erhöhen in Isotopenstudien mit Einzelmahlzeiten die Eisenaufnahme5 | Erhöht die Eisenaufnahme5 |
| Hemmer in der Mahlzeit | Phytat, Polyphenole und Calcium verringern in Isotopenstudien mit Einzelmahlzeiten die Eisenaufnahme5 | Verringert die Eisenaufnahme5 |
| Stoffwechselhemmer | Piperin, ein Hemmer der Glucuronidierung in Leber und Darm, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Curcumin bei Ratten und menschlichen Probanden6 | Erhöht die Exposition gegenüber der Verbindung6 |
| Individuelle Faktoren | Eisenstatus und Adipositas beeinflussen die Bioverfügbarkeit von Eisen5 | Unterschiedlich je nach Person5 |
Ist eine höhere Bioverfügbarkeit immer besser?
Nein. Die Leitlinie der FDA weist darauf hin, dass eine Formulierung, die eine deutlich höhere Exposition als ihre Referenz ergibt, Sicherheitsbedenken aufwerfen könnte, während eine deutlich niedrigere Exposition sie weniger wirksam machen könnte1. Eine größere Variabilität zwischen Personen kann sowohl die Sicherheit als auch die Wirksamkeit beeinflussen1.
Curcumin veranschaulicht diesen Punkt. Das National Center for Complementary and Integrative Health (NCCIH) berichtet, dass viele Curcuminprodukte mit erhöhter Bioverfügbarkeit auf dem Markt sind und dass bei einigen Personen, die diese Formulierungen eingenommen haben, Leberschäden gemeldet wurden7. Das NCCIH weist außerdem darauf hin, dass mehr Forschung nötig ist, um zu verstehen, wie die Bioverfügbarkeit die Wirkungen von Curcumin beeinflusst7.
Wie sollten Sie eine Bioverfügbarkeitsangabe lesen?
Beginnen Sie mit der Referenz. Eine Angabe, die auf einem intravenösen Vergleich beruht, beschreibt die absolute Bioverfügbarkeit; eine Angabe, die auf einer anderen Formulierung beruht, beschreibt die relative Bioverfügbarkeit1. Achten Sie auf die verwendeten Messgrößen, typischerweise AUC und Cmax2, und darauf, ob die Studie die Nahrungsaufnahme berücksichtigt hat, da Mahlzeiten die Aufnahme verändern1,4.
Prüfen Sie dann, wer die Angabe geprüft hat. Bioverfügbarkeitsdaten von Arzneimitteln werden von der FDA im Rahmen eines Antrags geprüft1, während Etiketten von Nahrungsergänzungsmitteln vor dem Inverkehrbringen nicht von der FDA genehmigt werden8. Fragen Sie schließlich, ob der Vergleich an Menschen oder nur an Tieren durchgeführt wurde: In der Curcumin-Studie von 1998 erhöhte Piperin die Bioverfügbarkeit bei Ratten um 154 %, bei menschlichen Probanden dagegen um 2000 %6.
Das Wichtigste in Kürze
- Bioverfügbarkeit ist die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Aufnahme und Verfügbarkeit am Wirkort.
- Die absolute Bioverfügbarkeit erfordert eine intravenöse Referenz; die relative Bioverfügbarkeit vergleicht nur Formulierungen.
- Löslichkeit, Permeabilität und First-Pass-Metabolismus setzen die wichtigsten Grenzen.
- Nahrung, andere Verbindungen in der Mahlzeit und der eigene Status der Person verändern alle die Nährstoffaufnahme.
- Eine höhere Bioverfügbarkeit kann sowohl die Sicherheit als auch die Wirkung verändern, wie das NCCIH für Curcumin berichtet.
Literatur
- Bioavailability Studies Submitted in NDAs or INDs: General Considerations, Guidance for Industry
- M9 Biopharmaceutics Classification System-Based Biowaivers, Guidance for Industry (ICH)
- 21 CFR Part 320 Bioavailability and Bioequivalence Requirements (§ 320.33 criteria and evidence to assess actual or potential bioequivalence problems)
- Dietary fat increases vitamin D-3 absorption
- Iron bioavailability and dietary reference values
- Influence of piperine on the pharmacokinetics of curcumin in animals and human volunteers
- Turmeric
- Questions and Answers on Dietary Supplements
Häufig gestellte Fragen
Was ist der Unterschied zwischen Bioverfügbarkeit und Absorption?
Die Aufnahme ist ein Teil der Bioverfügbarkeit. Die Definition der FDA umfasst sowohl, wie viel eines Wirkstoffs aufgenommen wird, als auch, ob er am Wirkort verfügbar wird1. Eine Verbindung kann aufgenommen und dann in der Darmwand oder der Leber verändert werden, bevor sie den Kreislauf erreicht; das ist der First-Pass-Metabolismus3.
Warum unterscheidet sich die Bioverfügbarkeit von Person zu Person?
Individuelle Faktoren spielen eine Rolle. Bei Eisen spielen der Eisenstatus der Person und Faktoren wie Adipositas eine Schlüsselrolle, und der Eisenstatus hat in der Regel einen größeren Einfluss als die Zusammensetzung der Ernährung5. Arzneimittelstudien messen die Variabilität zwischen Probanden aus demselben Grund, da eine große Variabilität sowohl die Sicherheit als auch die Wirksamkeit beeinflussen kann1.
Verbessert eine fetthaltige Mahlzeit die Aufnahme jedes Nahrungsergänzungsmittels?
Die beste Evidenz gibt es für fettlösliche Nährstoffe. In einer Studie lagen die Spitzenwerte von Vitamin D3 mit einer fetthaltigen Mahlzeit um 32 % höher als mit einer fettfreien Mahlzeit, und die Art des Fetts machte keinen signifikanten Unterschied4. Nahrungseffekte sind substanzspezifisch, weshalb Arzneimittelentwickler sie im Einzelfall testen1.
Erhöht schwarzer Pfeffer die Aufnahme aller Nahrungsergänzungsmittel?
Die Evidenz ist auf bestimmte Verbindungen beschränkt. Piperin, die Wirkverbindung des schwarzen Pfeffers, hemmt die Glucuronidierung in Leber und Darm und erhöhte in der Studie von 1998 die Bioverfügbarkeit von Curcumin6. Das NCCIH beschreibt die Kombination von Curcumin mit Piperin als eine Möglichkeit, die Bioverfügbarkeit von Curcumin zu verbessern7.