¿Cómo funciona la administración de fármacos mediante nanopartículas?
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La liberación de fármacos con nanopartículas empaqueta un fármaco en un transportador de aproximadamente 1 a 100 nanómetros de diámetro, hecho de lípidos, polímeros o materiales inorgánicos. El transportador protege la carga frágil, cambia a dónde va el fármaco en el organismo y le ayuda a entrar en las células. Las nanopartículas lipídicas transportan el ARNm de las vacunas contra la COVID-19; sin embargo, en los estudios publicados sobre tumores, una mediana de solo 0.7 % de la dosis administrada llegó al tumor.
¿Qué cuenta como nanopartícula en la liberación de fármacos?
Los nanomateriales se definen comúnmente como materiales con tamaños entre 1 y 100 nanómetros4. En la liberación de fármacos, las partículas se agrupan en tres grandes familias: nanopartículas a base de lípidos, poliméricas e inorgánicas1. A medida que cada familia se diseña de formas más específicas, las partículas pueden optimizarse para una liberación más personalizada, la base de la nanomedicina de precisión1.
La guía de la FDA describe nanomateriales en productos farmacéuticos que actúan como ingredientes activos o como ingredientes inactivos, incluidos transportadores cargados con un ingrediente activo5. Como estos materiales pueden conferir a un producto atributos distintos de los de los productos convencionales, la FDA indica que pueden merecer un examen particular durante el desarrollo5.
| Familia | De qué está hecha | Ejemplos aprobados por la FDA (primera aprobación) |
|---|---|---|
| Liposomas | Bicapas de fosfolípidos alrededor de un núcleo acuoso, a menudo con colesterol3 | Doxil (1995), AmBisome (1997), Onivyde (2015)1 |
| Nanopartículas lipídicas (LNP) | Lípidos ionizables y otros lípidos con el ácido nucleico retenido en el núcleo de la partícula1,2 | Onpattro (2018), el primer fármaco de ARNip aprobado por la FDA1,2 |
| Nanopartículas poliméricas | Polímeros naturales o sintéticos, en formas como polimerosomas, micelas y dendrímeros1 | Oncaspar (1994), Eligard (2002)1 |
| Nanopartículas inorgánicas | Oro, óxido de hierro, sílice o fosfato de calcio1 | INFeD (1992), Feraheme (2009)1 |
¿Cómo transporta una nanopartícula un fármaco hasta donde se necesita?
Una vez en el torrente sanguíneo, el destino de una partícula depende de su tamaño, forma, carga y recubrimiento1. Muchas formulaciones añaden polietilenglicol (PEG) como recubrimiento furtivo, que prolonga el tiempo de circulación al proteger la superficie de enzimas y anticuerpos, aunque no impide por completo el reconocimiento por las células inmunitarias1. Aun así, las partículas se distribuyen entre los órganos según su tamaño, con la mayor acumulación a menudo en el hígado y el bazo1.
En los tumores, los vasos sanguíneos anómalos y permeables pueden dejar salir las partículas de la circulación, un fenómeno llamado efecto de permeabilidad y retención aumentadas (EPR)1. Las partículas también pueden llevar ligandos de direccionamiento que se unen a marcadores de las células enfermas, aunque el direccionamiento activo todavía no es una solución ideal1.
Llegar a la célula correcta es solo la mitad del trabajo; después, la carga debe escapar. Los lípidos ionizables de las LNP son neutros a pH fisiológico, pero adquieren carga positiva dentro del endosoma ácido, lo que puede desestabilizar su membrana y liberar la carga en la célula2. Para la liberación oral, el intestino es una barrera más difícil: los enterocitos absorben preferentemente partículas de 20 a 100 nanómetros y las células M partículas de 100 a 500 nanómetros, y la difusión pasiva a través de la pared intestinal sigue siendo limitada1.
¿Cuál es la diferencia entre un liposoma y una nanopartícula?
Un liposoma es un tipo de nanopartícula. Los liposomas son vesículas de fosfolípidos con una o más bicapas lipídicas concéntricas que encierran un núcleo acuoso, por lo que pueden transportar fármacos hidrófilos en su interior y fármacos lipófilos dentro de la bicapa3. Son el subconjunto más grande de las nanopartículas a base de lípidos, y las partículas a base de lípidos son la clase más común de nanomedicinas aprobadas por la FDA1.
Las nanopartículas lipídicas, los transportadores usados para los ácidos nucleicos, se parecen a los liposomas, pero se diferencian principalmente en que forman estructuras micelares dentro del núcleo de la partícula1. En las formulaciones de LNP y ARNm preparadas por mezcla rápida, el ARNm queda retenido en ese núcleo interior mediante interacciones electrostáticas con los lípidos2.
Los rangos de tamaño se superponen. Los liposomas suelen medir de 50 a 450 nanómetros de diámetro, por lo que muchos son más grandes que el rango de 1 a 100 nanómetros que se usa a menudo para definir los nanomateriales4.
¿Qué medicamentos con nanopartículas ya están aprobados?
Las nanomedicinas aprobadas por la FDA se remontan a principios de los años noventa: el producto de hierro INFeD fue aprobado en 1992 y el producto liposomal Doxil en 1995, y las nanomedicinas aprobadas abarcan hoy productos a base de lípidos, a base de polímeros e inorgánicos utilizados para el cáncer, las infecciones fúngicas, la deficiencia de hierro y la esclerosis múltiple, entre otras afecciones1.
Las nanopartículas lipídicas llegaron a la corriente principal con los ácidos nucleicos. Onpattro (patisirán), una nanopartícula lipídica que transporta ARNip, fue el primer fármaco de ARNip aprobado por la FDA, y su lípido ionizable DLin-MC3-DMA es un componente clave2. Dos vacunas contra la COVID-19, mRNA-1273 y BNT162b, usan nanopartículas lipídicas para liberar ARNm de antígeno, con SM-102 y ALC-0315 como sus respectivos lípidos ionizables2.
La aprobación no siempre ha significado un gran beneficio clínico. De las nanomedicinas aprobadas, pocas se recomiendan como tratamientos de primera línea, y muchas mejoran los resultados solo en un pequeño subgrupo de pacientes1.
¿Por qué tan pocas nanopartículas llegan a su objetivo?
Una revisión de diez años de literatura encontró que una mediana de solo 0.7 % de la dosis de nanopartículas administrada llega a un tumor sólido6. Ese análisis abarcó 232 conjuntos de datos, y su resultado restó mucha importancia al papel del efecto EPR1. Los autores de la revisión señalan a los órganos competidores, los sistemas fagocítico mononuclear y renal, así como a la biología tumoral6.
Otras barreras agravan el problema. El efecto EPR varía según factores del paciente como la edad, la genética, el estilo de vida y los tratamientos previos1. Los anticuerpos contra el PEG, formados tras una exposición previa, pueden anular el recubrimiento furtivo y favorecer la eliminación1. Los sistemas de LNP pueden verse limitados por una baja carga de fármaco y una alta captación por el hígado y el bazo1.
La revisión de 2021 concluye que todavía se necesitan diseños de partículas más inteligentes para mejorar la liberación de la carga, y que el propio tumor y la vasculatura de cada paciente deberían orientar la elección de la plataforma1.
Puntos clave
- Los transportadores de nanopartículas se agrupan en tres familias, a base de lípidos, poliméricos e inorgánicos, y las partículas a base de lípidos son la clase más común aprobada por la FDA.
- Un liposoma es una vesícula de bicapa lipídica con un núcleo acuoso; una nanopartícula lipídica retiene su carga de ácido nucleico en un núcleo micelar.
- Las nanopartículas lipídicas liberan el fármaco de ARNip Onpattro y el ARNm de dos vacunas contra la COVID-19.
- En los estudios publicados sobre tumores, una mediana de solo 0.7 % de una dosis de nanopartículas administrada llegó al tumor.
Referencias
- Engineering precision nanoparticles for drug delivery
- Lipid nanoparticles for mRNA delivery
- Advances and Challenges of Liposome Assisted Drug Delivery
- Nano based drug delivery systems: recent developments and future prospects
- Drug Products, Including Biological Products, that Contain Nanomaterials: Guidance for Industry
- Analysis of nanoparticle delivery to tumours
Preguntas frecuentes
¿Por qué las vacunas de ARNm van envueltas en nanopartículas lipídicas?
Para funcionar en el organismo, el ARNm necesita un sistema de liberación que lo proteja de la degradación y permita su captación por las células y la liberación del ARNm2. Las nanopartículas lipídicas cumplen esta función, y sus lípidos ionizables adquieren carga positiva dentro del endosoma ácido, lo que puede ayudar a liberar el ARNm en la célula2.
¿Qué es un sistema de liberación de fármacos con nanopartículas?
Es el paquete completo: el fármaco, el material transportador y cualquier recubrimiento o ligando de direccionamiento que controle hacia dónde va la partícula1. La FDA considera un transportador de nanomaterial cargado con un ingrediente activo como parte del producto farmacéutico y puede examinarlo de cerca porque puede cambiar los atributos del producto5.
¿A dónde van las nanopartículas en el organismo?
La distribución depende del tamaño, la superficie y la vía1. Tras la inyección intravenosa, las nanopartículas poliméricas de PLGA se acumulan principalmente en el hígado y el bazo, mientras que las mismas partículas administradas bajo la piel o en un ganglio linfático tienden a concentrarse en los ganglios linfáticos locales1.
¿Pueden las nanopartículas mejorar la absorción oral?
A veces, pero el intestino es una barrera exigente1. Las partículas de alrededor de 100 nanómetros parecen óptimas para atravesar el revestimiento intestinal, y algunas partículas de sílice aumentaron la permeación intestinal al abrir las uniones estrechas en un cribado de partículas inorgánicas para la liberación oral de proteínas1.