Come funziona il rilascio di farmaci tramite nanoparticelle?
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La veicolazione di farmaci con nanoparticelle racchiude un farmaco in un vettore di circa 1-100 nanometri di diametro, costituito da lipidi, polimeri o materiali inorganici. Il vettore protegge il carico fragile, cambia la destinazione del farmaco nell'organismo e lo aiuta a entrare nelle cellule. Le nanoparticelle lipidiche trasportano l'mRNA nei vaccini contro la COVID-19, eppure, negli studi pubblicati sui tumori, una mediana di appena il 0,7% della dose somministrata ha raggiunto il tumore.
Che cosa si intende per nanoparticella nella veicolazione dei farmaci?
I nanomateriali sono comunemente definiti come materiali con dimensioni comprese tra 1 e 100 nanometri4. Nella veicolazione dei farmaci, le particelle rientrano in tre grandi famiglie: nanoparticelle a base lipidica, polimeriche e inorganiche1. Man mano che ciascuna famiglia viene progettata in modo più specifico, le particelle possono essere ottimizzate per una veicolazione più personalizzata, che è la base della nanomedicina di precisione1.
Le linee guida della FDA descrivono nanomateriali nei prodotti farmaceutici che fungono da sostanze attive o da ingredienti inattivi, compresi vettori caricati con una sostanza attiva5. Poiché tali materiali possono conferire a un prodotto attributi diversi da quelli dei prodotti convenzionali, la FDA afferma che possono meritare un esame particolare durante lo sviluppo5.
| Famiglia | Di cosa è fatta | Esempi approvati dalla FDA (prima approvazione) |
|---|---|---|
| Liposomi | Doppi strati fosfolipidici attorno a un nucleo acquoso, spesso con colesterolo3 | Doxil (1995), AmBisome (1997), Onivyde (2015)1 |
| Nanoparticelle lipidiche (LNP) | Lipidi ionizzabili e altri lipidi con l'acido nucleico trattenuto nel nucleo della particella1,2 | Onpattro (2018), il primo farmaco a siRNA approvato dalla FDA1,2 |
| Nanoparticelle polimeriche | Polimeri naturali o sintetici, in forme come polimerosomi, micelle e dendrimeri1 | Oncaspar (1994), Eligard (2002)1 |
| Nanoparticelle inorganiche | Oro, ossido di ferro, silice o fosfato di calcio1 | INFeD (1992), Feraheme (2009)1 |
Come fa una nanoparticella a portare un farmaco dove serve?
Una volta nel flusso sanguigno, il destino di una particella dipende da dimensione, forma, carica e rivestimento1. Molte formulazioni aggiungono polietilenglicole (PEG) come rivestimento stealth, che prolunga il tempo di circolazione schermando la superficie da enzimi e anticorpi, anche se non impedisce del tutto il riconoscimento da parte delle cellule immunitarie1. Le particelle si distribuiscono comunque tra gli organi in funzione delle dimensioni, con l'accumulo più elevato spesso nel fegato e nella milza1.
Nei tumori, vasi sanguigni anomali e permeabili possono far uscire le particelle dalla circolazione, un fenomeno chiamato effetto di aumentata permeabilità e ritenzione (EPR)1. Le particelle possono anche trasportare ligandi di targeting che si legano a marcatori presenti sulle cellule malate, anche se il targeting attivo non è ancora una soluzione ideale1.
Entrare nella cellula giusta è solo metà del lavoro; il carico deve poi fuoriuscire. I lipidi ionizzabili delle LNP sono neutri a pH fisiologico ma diventano carichi positivamente all'interno dell'endosoma acido, il che può destabilizzarne la membrana e rilasciare il carico nella cellula2. Per la veicolazione orale, l'intestino è una barriera più difficile: gli enterociti assorbono preferenzialmente particelle di 20-100 nanometri e le cellule M particelle di 100-500 nanometri, e la diffusione passiva attraverso la parete intestinale resta limitata1.
Qual è la differenza tra un liposoma e una nanoparticella?
Un liposoma è un tipo di nanoparticella. I liposomi sono vescicole fosfolipidiche con uno o più doppi strati lipidici concentrici che racchiudono un nucleo acquoso, per cui possono trasportare farmaci idrofili all'interno e farmaci lipofili all'interno del doppio strato3. Sono il sottogruppo più ampio delle nanoparticelle a base lipidica, e le particelle a base lipidica sono la classe più comune di nanomedicinali approvati dalla FDA1.
Le nanoparticelle lipidiche, i vettori usati per gli acidi nucleici, sono simili ai liposomi ma se ne differenziano soprattutto perché formano strutture micellari all'interno del nucleo della particella1. Nelle formulazioni di LNP e mRNA prodotte per miscelazione rapida, l'mRNA è trattenuto in quel nucleo interno tramite interazioni elettrostatiche con i lipidi2.
Gli intervalli di dimensione si sovrappongono. I liposomi misurano di solito 50-450 nanometri di diametro, per cui molti sono più grandi dell'intervallo di 1-100 nanometri spesso usato per definire i nanomateriali4.
Quali medicinali a nanoparticelle sono già approvati?
I nanomedicinali approvati dalla FDA risalgono all'inizio degli anni Novanta: il prodotto a base di ferro INFeD è stato approvato nel 1992 e il prodotto liposomiale Doxil nel 1995, e oggi i nanomedicinali approvati comprendono prodotti a base lipidica, a base polimerica e inorganici usati, tra le altre condizioni, per il cancro, le infezioni fungine, la carenza di ferro e la sclerosi multipla1.
Le nanoparticelle lipidiche si sono affermate con gli acidi nucleici. Onpattro (patisiran), una nanoparticella lipidica che trasporta siRNA, è stato il primo farmaco a siRNA approvato dalla FDA, e il suo lipide ionizzabile DLin-MC3-DMA ne è un componente chiave2. Due vaccini contro la COVID-19, mRNA-1273 e BNT162b, usano nanoparticelle lipidiche per veicolare l'mRNA dell'antigene, con SM-102 e ALC-0315 come rispettivi lipidi ionizzabili2.
L'approvazione non ha sempre significato un grande beneficio clinico. Tra i nanomedicinali approvati, pochi sono raccomandati come trattamenti di prima linea, e molti migliorano gli esiti solo in un piccolo sottogruppo di pazienti1.
Perché così poche nanoparticelle raggiungono il bersaglio?
Un'analisi di dieci anni di letteratura ha rilevato che una mediana di appena il 0,7% della dose di nanoparticelle somministrata viene veicolata a un tumore solido6. Quell'analisi ha riguardato 232 serie di dati, e il suo risultato ha fortemente ridimensionato il ruolo dell'effetto EPR1. Gli autori dell'analisi indicano come cause gli organi concorrenti, i sistemi fagocitico mononucleare e renale, oltre alla biologia del tumore6.
Altre barriere aggravano il problema. L'effetto EPR varia in base a fattori del paziente come età, genetica, stile di vita e trattamenti precedenti1. Gli anticorpi contro il PEG, formatisi dopo un'esposizione precedente, possono annullare il rivestimento stealth e favorire l'eliminazione1. I sistemi LNP possono essere limitati da un basso carico di farmaco e da un'elevata captazione da parte del fegato e della milza1.
La revisione del 2021 conclude che servono ancora progettazioni delle particelle più intelligenti per migliorare la veicolazione del carico, e che il tumore e la vascolarizzazione del singolo paziente dovrebbero orientare la scelta della piattaforma1.
Punti chiave
- I vettori a nanoparticelle si dividono in tre famiglie, a base lipidica, polimerici e inorganici, e le particelle a base lipidica sono la classe più comune approvata dalla FDA.
- Un liposoma è una vescicola a doppio strato lipidico con un nucleo acquoso; una nanoparticella lipidica trattiene il suo carico di acido nucleico in un nucleo micellare.
- Le nanoparticelle lipidiche veicolano il farmaco a siRNA Onpattro e l'mRNA in due vaccini contro la COVID-19.
- Negli studi pubblicati sui tumori, una mediana di appena il 0,7% della dose di nanoparticelle somministrata ha raggiunto il tumore.
Bibliografia
- Engineering precision nanoparticles for drug delivery
- Lipid nanoparticles for mRNA delivery
- Advances and Challenges of Liposome Assisted Drug Delivery
- Nano based drug delivery systems: recent developments and future prospects
- Drug Products, Including Biological Products, that Contain Nanomaterials: Guidance for Industry
- Analysis of nanoparticle delivery to tumours
Domande frequenti
Perché i vaccini a mRNA sono racchiusi in nanoparticelle lipidiche?
Per agire nell'organismo, l'mRNA ha bisogno di un sistema di veicolazione che lo protegga dalla degradazione e ne consenta l'ingresso nelle cellule e il rilascio2. Le nanoparticelle lipidiche svolgono questa funzione, e i loro lipidi ionizzabili diventano positivi all'interno dell'endosoma acido, il che può aiutare a rilasciare l'mRNA nella cellula2.
Che cos'è un sistema di veicolazione di farmaci a nanoparticelle?
È l'intero insieme: il farmaco, il materiale vettore e l'eventuale rivestimento o ligando di targeting che controlla dove va la particella1. La FDA considera un vettore nanomateriale caricato con una sostanza attiva come parte del prodotto farmaceutico e può esaminarlo attentamente perché può modificare gli attributi del prodotto5.
Dove vanno le nanoparticelle nell'organismo?
La distribuzione dipende da dimensione, superficie e via di somministrazione1. Dopo un'iniezione endovenosa, le nanoparticelle polimeriche di PLGA si accumulano principalmente nel fegato e nella milza, mentre le stesse particelle somministrate sottocute o in un linfonodo tendono a raccogliersi nei linfonodi locali1.
Le nanoparticelle possono migliorare l'assorbimento orale?
A volte, ma l'intestino è una barriera impegnativa1. Particelle di circa 100 nanometri sembrano ottimali per attraversare la parete intestinale, e in uno screening di particelle inorganiche per la veicolazione orale di proteine alcune particelle di silice hanno aumentato la permeazione intestinale aprendo le giunzioni strette1.