Como funciona a liberação de fármacos por nanopartículas?
Última atualização:
A liberação de fármacos por nanopartículas acondiciona um fármaco em um carreador de aproximadamente 1 a 100 nanômetros de diâmetro, feito de lipídios, polímeros ou materiais inorgânicos. O carreador protege cargas frágeis, muda para onde o fármaco vai no corpo e o ajuda a entrar nas células. Nanopartículas lipídicas transportam o mRNA das vacinas contra a COVID-19, mas, nos estudos publicados com tumores, uma mediana de apenas 0,7% da dose administrada chegou ao tumor.
O que conta como nanopartícula na liberação de fármacos?
Os nanomateriais são comumente definidos como materiais com tamanhos entre 1 e 100 nanômetros4. Na liberação de fármacos, as partículas se dividem em três grandes famílias: nanopartículas lipídicas, poliméricas e inorgânicas1. À medida que cada família é projetada de formas mais específicas, as partículas podem ser otimizadas para uma liberação mais personalizada, a base da nanomedicina de precisão1.
A orientação da FDA descreve nanomateriais em medicamentos que atuam como ingredientes ativos ou como ingredientes inativos, incluindo carreadores carregados com um ingrediente ativo5. Como esses materiais podem dar a um produto atributos diferentes dos de produtos convencionais, a FDA afirma que eles podem merecer exame específico durante o desenvolvimento5.
| Família | Do que é feita | Exemplos aprovados pela FDA (primeira aprovação) |
|---|---|---|
| Lipossomas | Bicamadas de fosfolipídios em torno de um núcleo aquoso, frequentemente com colesterol3 | Doxil (1995), AmBisome (1997), Onivyde (2015)1 |
| Nanopartículas lipídicas (LNPs) | Lipídios ionizáveis e outros lipídios, com o ácido nucleico retido no núcleo da partícula1,2 | Onpattro (2018), o primeiro medicamento de siRNA aprovado pela FDA1,2 |
| Nanopartículas poliméricas | Polímeros naturais ou sintéticos, em formas como polimerossomos, micelas e dendrímeros1 | Oncaspar (1994), Eligard (2002)1 |
| Nanopartículas inorgânicas | Ouro, óxido de ferro, sílica ou fosfato de cálcio1 | INFeD (1992), Feraheme (2009)1 |
Como uma nanopartícula leva um fármaco até onde ele é necessário?
Uma vez na corrente sanguínea, o destino de uma partícula depende de seu tamanho, forma, carga e revestimento1. Muitas formulações adicionam polietilenoglicol (PEG) como revestimento furtivo, que prolonga o tempo de circulação ao proteger a superfície de enzimas e anticorpos, embora não impeça completamente o reconhecimento pelas células imunes1. As partículas ainda se distribuem pelos órgãos de forma dependente do tamanho, com o maior acúmulo frequentemente no fígado e no baço1.
Em tumores, vasos sanguíneos anormais e permeáveis podem deixar as partículas saírem da circulação, um fenômeno chamado efeito de permeabilidade e retenção aumentadas (EPR)1. As partículas também podem carregar ligantes de direcionamento que se ligam a marcadores em células doentes, embora o direcionamento ativo ainda não seja uma solução ideal1.
Entrar na célula certa é só metade do trabalho; a carga precisa então escapar. Os lipídios ionizáveis das LNPs são neutros em pH fisiológico, mas ficam com carga positiva dentro do endossomo ácido, o que pode desestabilizar sua membrana e liberar a carga na célula2. Na liberação oral, o intestino é uma barreira mais difícil: os enterócitos absorvem preferencialmente partículas de 20 a 100 nanômetros e as células M partículas de 100 a 500 nanômetros, e a difusão passiva através da parede intestinal continua limitada1.
Qual é a diferença entre um lipossoma e uma nanopartícula?
Um lipossoma é um tipo de nanopartícula. Os lipossomas são vesículas de fosfolipídios com uma ou mais bicamadas lipídicas concêntricas envolvendo um núcleo aquoso, de modo que podem carregar fármacos hidrofílicos no interior e fármacos lipofílicos dentro da bicamada3. Eles são o maior subconjunto das nanopartículas lipídicas, e as partículas lipídicas são a classe mais comum de nanomedicamentos aprovados pela FDA1.
As nanopartículas lipídicas, os carreadores usados para ácidos nucleicos, são semelhantes a lipossomas, mas diferem principalmente porque formam estruturas micelares no núcleo da partícula1. Em formulações de LNP e mRNA feitas por mistura rápida, o mRNA é retido nesse núcleo interno por meio de interações eletrostáticas com os lipídios2.
As faixas de tamanho se sobrepõem. Os lipossomas costumam ter de 50 a 450 nanômetros de diâmetro, de modo que muitos são maiores do que a faixa de 1 a 100 nanômetros frequentemente usada para definir nanomateriais4.
Quais medicamentos com nanopartículas já estão aprovados?
Os nanomedicamentos aprovados pela FDA remontam ao início da década de 1990: o produto de ferro INFeD foi aprovado em 1992 e o produto lipossomal Doxil em 1995, e os nanomedicamentos aprovados hoje abrangem produtos lipídicos, poliméricos e inorgânicos usados para câncer, infecções fúngicas, deficiência de ferro e esclerose múltipla, entre outras condições1.
As nanopartículas lipídicas chegaram ao uso amplo com os ácidos nucleicos. Onpattro (patisiran), uma nanopartícula lipídica que transporta siRNA, foi o primeiro medicamento de siRNA aprovado pela FDA, e seu lipídio ionizável DLin-MC3-DMA é um componente fundamental2. Duas vacinas contra a COVID-19, mRNA-1273 e BNT162b, usam nanopartículas lipídicas para levar o mRNA do antígeno, com SM-102 e ALC-0315 como seus respectivos lipídios ionizáveis2.
A aprovação nem sempre significou um grande ganho clínico. Dos nanomedicamentos aprovados, poucos são recomendados como tratamento de primeira linha, e muitos melhoram os resultados em apenas um pequeno subgrupo de pacientes1.
Por que tão poucas nanopartículas chegam ao alvo?
Um levantamento de dez anos de literatura constatou que uma mediana de apenas 0,7% da dose de nanopartículas administrada chega a um tumor sólido6. Essa análise abrangeu 232 conjuntos de dados, e seu resultado reduziu muito a ênfase no papel do efeito EPR1. Os autores do levantamento apontam para órgãos concorrentes, os sistemas fagocítico mononuclear e renal, bem como para a biologia do tumor6.
Outras barreiras agravam o problema. O efeito EPR varia com fatores do paciente, como idade, genética, estilo de vida e tratamento anterior1. Anticorpos contra o PEG, formados após exposição anterior, podem anular o revestimento furtivo e favorecer a eliminação1. Os sistemas de LNP podem ser limitados pela baixa carga de fármaco e pela alta captação pelo fígado e pelo baço1.
A revisão de 2021 conclui que ainda são necessários projetos de partículas mais inteligentes para melhorar a liberação da carga, e que o próprio tumor e a vasculatura do paciente devem orientar a escolha da plataforma1.
Principais conclusões
- Os carreadores de nanopartículas se dividem em três famílias, lipídicos, poliméricos e inorgânicos, e as partículas lipídicas são a classe mais comum aprovada pela FDA.
- Um lipossoma é uma vesícula de bicamada lipídica com núcleo aquoso; uma nanopartícula lipídica retém sua carga de ácido nucleico em um núcleo micelar.
- Nanopartículas lipídicas levam o medicamento de siRNA Onpattro e o mRNA de duas vacinas contra a COVID-19.
- Nos estudos publicados com tumores, uma mediana de apenas 0,7% de uma dose de nanopartículas administrada chegou ao tumor.
Referências
- Engineering precision nanoparticles for drug delivery
- Lipid nanoparticles for mRNA delivery
- Advances and Challenges of Liposome Assisted Drug Delivery
- Nano based drug delivery systems: recent developments and future prospects
- Drug Products, Including Biological Products, that Contain Nanomaterials: Guidance for Industry
- Analysis of nanoparticle delivery to tumours
Perguntas frequentes
Why are mRNA vaccines wrapped in lipid nanoparticles?
Para funcionar no corpo, o mRNA precisa de um sistema de liberação que o proteja da degradação e permita a captação pelas células e a liberação do mRNA2. As nanopartículas lipídicas fazem isso, e seus lipídios ionizáveis ficam positivos dentro do endossomo ácido, o que pode ajudar a liberar o mRNA na célula2.
O que é um sistema de liberação de fármacos por nanopartículas?
É o pacote completo: o fármaco, o material carreador e qualquer revestimento ou ligante de direcionamento que controle para onde a partícula vai1. A FDA trata um carreador de nanomaterial carregado com um ingrediente ativo como parte do medicamento e pode examiná-lo de perto, porque ele pode alterar os atributos do produto5.
Para onde vão as nanopartículas no corpo?
As nanopartículas podem melhorar a absorção oral?
Às vezes, mas o intestino é uma barreira exigente1. Partículas de cerca de 100 nanômetros parecem ideais para atravessar o revestimento intestinal, e algumas partículas de sílica aumentaram a permeação intestinal ao abrir as junções firmes, em uma triagem de partículas inorgânicas para liberação oral de proteínas1.