ナノ粒子によるドラッグデリバリーはどのような仕組みですか？
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ナノ粒子ドラッグデリバリーは、脂質、ポリマー、または無機材料からなる、直径およそ1から100ナノメートルのキャリアに薬物を詰め込む技術です。キャリアは壊れやすい積荷を保護し、体内での薬物の行き先を変え、細胞内に入るのを助けます。脂質ナノ粒子はCOVID-19ワクチンのmRNAを運んでいますが、公表された腫瘍研究全体では、投与量のうち腫瘍に到達したのは中央値でわずか0.7%でした。
ドラッグデリバリーにおいて、何がナノ粒子とみなされるのですか？
ナノマテリアルは一般に、サイズが1から100ナノメートルの材料と定義されています4。ドラッグデリバリーでは、粒子は大きく三つのファミリー、すなわち脂質系、高分子系、無機ナノ粒子に分類されます1。各ファミリーがより具体的な形で設計されるにつれて、粒子はより個別化された方法で送達に最適化できるようになり、これが精密ナノ医療の基盤となっています1。
FDAのガイダンスは、医薬品中のナノマテリアルが有効成分として、あるいは有効成分を搭載したキャリアを含む不活性成分として機能する場合について説明しています5。こうした材料は従来の製品とは異なる特性を製品にもたらしうるため、開発段階で特に検討に値する場合があるとFDAは述べています5。
| ファミリー | 素材 | FDA承認例（初回承認） |
|---|---|---|
| リポソーム | 水性の内核を囲むリン脂質二重層、コレステロールを含むことが多い3 | Doxil（1995）、AmBisome（1997）、Onivyde（2015）1 |
| 脂質ナノ粒子（LNP） | 粒子の核に核酸を保持した、イオン化脂質およびその他の脂質1,2 | Onpattro（2018）、FDAが承認した初のsiRNA医薬品1,2 |
| 高分子ナノ粒子 | ポリマーソーム、ミセル、デンドリマーなどの形態をとる天然または合成ポリマー1 | Oncaspar（1994）、Eligard（2002）1 |
| 無機ナノ粒子 | 金、酸化鉄、シリカ、またはリン酸カルシウム1 | INFeD（1992）、Feraheme（2009）1 |
ナノ粒子はどのようにして薬物を必要な場所へ運ぶのですか？
血流に入ると、粒子の運命はそのサイズ、形状、電荷、コーティングによって決まります1。多くの製剤はステルスコーティングとしてポリエチレングリコール（PEG）を加えており、これは表面を酵素や抗体から遮蔽することで循環時間を延ばしますが、免疫細胞による認識を完全に防ぐわけではありません1。それでも粒子はサイズに依存した形で各臓器に分布し、多くの場合、肝臓と脾臓で最も多く蓄積します1。
腫瘍では、異常で漏れやすい血管から粒子が循環の外へ出ることがあり、この現象はEPR効果（透過性・滞留性亢進効果）と呼ばれます1。粒子には病変細胞上のマーカーに結合する標的化リガンドを付けることもできますが、能動的標的化はまだ理想的な解決策ではありません1。
正しい細胞に入ることは仕事の半分にすぎず、その後、積荷は脱出しなければなりません。LNPのイオン化脂質は生理的pHでは中性ですが、酸性のエンドソーム内では正に帯電し、これによりエンドソーム膜が不安定化して積荷が細胞内に放出される可能性があります2。経口送達では腸がより厳しい障壁となります。腸上皮細胞は20から100ナノメートル、M細胞は100から500ナノメートルの粒子を優先的に吸収し、腸壁を通過する受動拡散は依然として限られています1。
リポソームとナノ粒子の違いは何ですか？
リポソームはナノ粒子の一種です。リポソームは、水性の内核を一層以上の同心円状の脂質二重層が囲むリン脂質小胞であり、親水性の薬物を内部に、親油性の薬物を二重層の中に運ぶことができます3。リポソームは脂質系ナノ粒子の中で最大のサブグループであり、脂質系粒子はFDA承認済みナノ医薬品の中で最も一般的なクラスです1。
核酸のキャリアとして使われる脂質ナノ粒子はリポソームに似ていますが、主な違いは粒子の核の内部にミセル構造を形成する点です1。急速混合によって製造されるLNPとmRNAの製剤では、mRNAは脂質との静電相互作用によってその内部の核に保持されます2。
サイズの範囲は重なっています。リポソームの直径は通常50から450ナノメートルであるため、多くはナノマテリアルの定義によく用いられる1から100ナノメートルの範囲よりも大きくなります4。
すでに承認されているナノ粒子医薬品にはどのようなものがありますか？
FDA承認のナノ医薬品の歴史は1990年代初頭にさかのぼります。鉄剤INFeDは1992年に、リポソーム製剤Doxilは1995年に承認され、現在、承認済みのナノ医薬品は脂質系、高分子系、無機系の製品に及び、がん、真菌感染症、鉄欠乏症、多発性硬化症などの疾患に使用されています1。
脂質ナノ粒子は核酸とともに主流となりました。siRNAを運ぶ脂質ナノ粒子であるOnpattro（patisiran）は、FDAが承認した初のsiRNA医薬品であり、そのイオン化脂質DLin-MC3-DMAは重要な構成要素です2。二つのCOVID-19ワクチン、mRNA-1273とBNT162bは、脂質ナノ粒子を用いて抗原mRNAを送達しており、イオン化脂質としてそれぞれSM-102とALC-0315を使用しています2。
承認が必ずしも大きな臨床的利益を意味してきたわけではありません。承認済みのナノ医薬品のうち、第一選択治療として推奨されるものは少なく、多くは一部の患者においてのみ転帰を改善します1。
なぜ標的に到達するナノ粒子はこれほど少ないのですか？
十年分の文献を調査した研究では、投与されたナノ粒子のうち固形腫瘍に送達されるのは中央値でわずか0.7%であることがわかりました6。この分析は232件のデータセットを対象としており、その結果はEPR効果の役割を大きく後退させるものでした1。調査の著者らは、競合する臓器である単核食細胞系と腎臓系、そして腫瘍の生物学的特性を要因として挙げています6。
他の障壁が問題をさらに複雑にしています。EPR効果は、年齢、遺伝、生活習慣、過去の治療といった患者要因によって変わります1。以前の曝露後に形成されたPEGに対する抗体は、ステルスコーティングの効果を打ち消し、クリアランスを促進することがあります1。LNPシステムは、薬物の搭載量が低いことや、肝臓と脾臓による取り込みが多いことによって制限されることがあります1。
2021年のレビューは、積荷の送達を改善するためには、より優れた粒子設計が依然として必要であり、プラットフォームの選択には患者自身の腫瘍と血管系を考慮すべきだと結論づけています1。
要点
- ナノ粒子キャリアには脂質系、高分子系、無機系の三つのファミリーがあり、FDA承認済みのクラスとして最も一般的なのは脂質系粒子です。
- リポソームは水性の内核を持つ脂質二重層の小胞であり、脂質ナノ粒子は核酸の積荷をミセル状の核に保持します。
- 脂質ナノ粒子は、siRNA医薬品Onpattroと、二つのCOVID-19ワクチンのmRNAを送達しています。
- 公表された腫瘍研究全体で、投与されたナノ粒子のうち腫瘍に到達したのは中央値でわずか0.7%でした。
参考文献
- Engineering precision nanoparticles for drug delivery
- Lipid nanoparticles for mRNA delivery
- Advances and Challenges of Liposome Assisted Drug Delivery
- Nano based drug delivery systems: recent developments and future prospects
- Drug Products, Including Biological Products, that Contain Nanomaterials: Guidance for Industry
- Analysis of nanoparticle delivery to tumours