나노입자 약물 전달은 어떻게 작동합니까?
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나노입자 약물 전달은 지질, 고분자 또는 무기 물질로 만든 지름 약 1에서 100나노미터의 운반체에 약물을 담는 방식입니다. 운반체는 손상되기 쉬운 탑재물을 보호하고, 약물이 체내에서 이동하는 위치를 바꾸며, 약물이 세포 안으로 들어가는 데 도움이 됩니다. 지질 나노입자는 COVID-19 백신의 mRNA를 운반하지만, 발표된 종양 연구 전반에서 투여 용량 중 종양에 도달한 비율은 중앙값 기준 0.7%에 불과했습니다.
약물 전달에서 나노입자란 무엇을 말하나요?
나노물질은 일반적으로 크기가 1에서 100나노미터 사이인 물질로 정의됩니다4. 약물 전달에서 이러한 입자는 크게 지질 기반, 고분자, 무기 나노입자의 세 계열로 나뉩니다1. 각 계열이 더 구체적인 방식으로 설계될수록 입자를 보다 개인 맞춤형으로 전달에 최적화할 수 있으며, 이것이 정밀 나노의학의 기반입니다1.
FDA 가이던스는 의약품 내 나노물질이 유효성분 또는 비활성 성분으로 쓰이는 경우를 설명하며, 여기에는 유효성분을 담은 운반체도 포함됩니다5. 이러한 물질은 기존 제품과 다른 특성을 제품에 부여할 수 있으므로, FDA는 개발 과정에서 특별한 검토가 필요할 수 있다고 밝힙니다5.
| 계열 | 구성 성분 | FDA 승인 사례(최초 승인) |
|---|---|---|
| 리포솜 | 물 코어를 둘러싼 인지질 이중층, 흔히 콜레스테롤 포함3 | Doxil (1995), AmBisome (1997), Onivyde (2015)1 |
| 지질 나노입자(LNP) | 이온화 지질 및 기타 지질로 구성되며 핵산이 입자 코어에 담겨 있음1,2 | Onpattro (2018), FDA가 승인한 최초의 siRNA 의약품1,2 |
| 고분자 나노입자 | 폴리머솜, 미셀, 덴드리머 등의 형태를 띠는 천연 또는 합성 고분자1 | Oncaspar (1994), Eligard (2002)1 |
| 무기 나노입자 | 금, 산화철, 실리카 또는 인산칼슘1 | INFeD (1992), Feraheme (2009)1 |
나노입자는 어떻게 약물을 필요한 곳으로 운반하나요?
혈류에 들어가면 입자의 운명은 크기, 모양, 전하, 코팅에 따라 달라집니다1. 많은 제형은 스텔스 코팅으로 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 추가하는데, 이는 표면을 효소와 항체로부터 보호하여 순환 시간을 늘리지만 면역세포의 인식을 완전히 막지는 못합니다1. 그래도 입자는 크기에 따라 여러 장기에 분포하며, 축적량은 흔히 간과 비장에서 가장 높습니다1.
종양에서는 비정상적이고 새는 혈관을 통해 입자가 순환계 밖으로 빠져나갈 수 있는데, 이를 향상된 투과 및 체류(EPR) 효과라고 합니다1. 입자는 병든 세포의 표지자에 결합하는 표적 리간드를 지닐 수도 있지만, 능동 표적화는 아직 이상적인 해결책이 아닙니다1.
올바른 세포에 들어가는 것은 일의 절반에 불과하며, 그다음에는 탑재물이 빠져나와야 합니다. LNP의 이온화 지질은 생리적 pH에서는 중성이지만 산성 엔도솜 안에서는 양전하를 띠게 되어, 엔도솜 막을 불안정하게 만들고 탑재물을 세포 안으로 방출할 수 있습니다2. 경구 전달에서는 장이 더 까다로운 장벽입니다. 장세포는 20에서 100나노미터의 입자를, M 세포는 100에서 500나노미터의 입자를 우선적으로 흡수하며, 장벽을 가로지르는 수동 확산은 여전히 제한적입니다1.
리포솜과 나노입자의 차이는 무엇인가요?
리포솜은 나노입자의 한 종류입니다. 리포솜은 하나 이상의 동심원 지질 이중층이 물 코어를 둘러싼 인지질 소포이므로, 친수성 약물은 내부에, 친유성 약물은 이중층 안에 담을 수 있습니다3. 리포솜은 지질 기반 나노입자 중 가장 큰 하위 집단이며, 지질 기반 입자는 FDA 승인 나노의약품 중 가장 흔한 유형입니다1.
핵산 운반에 쓰이는 지질 나노입자는 리포솜과 비슷하지만, 주로 입자 코어 안에 미셀 구조를 형성한다는 점에서 다릅니다1. 급속 혼합으로 만든 LNP 및 mRNA 제형에서 mRNA는 지질과의 정전기적 상호작용을 통해 그 내부 코어에 붙들려 있습니다2.
크기 범위는 겹칩니다. 리포솜은 보통 지름이 50에서 450나노미터이므로, 상당수가 나노물질을 정의할 때 흔히 쓰는 1에서 100나노미터 범위보다 큽니다4.
이미 승인된 나노입자 의약품에는 어떤 것이 있나요?
FDA 승인 나노의약품의 역사는 1990년대 초로 거슬러 올라갑니다. 철 제제 INFeD는 1992년에, 리포솜 제품 Doxil은 1995년에 승인되었으며, 현재 승인된 나노의약품은 암, 진균 감염, 철 결핍, 다발성 경화증 등 여러 질환에 쓰이는 지질 기반, 고분자 기반, 무기 제품에 걸쳐 있습니다1.
지질 나노입자는 핵산과 함께 주류가 되었습니다. siRNA를 운반하는 지질 나노입자인 Onpattro(patisiran)는 FDA가 승인한 최초의 siRNA 의약품이며, 그 이온화 지질인 DLin-MC3-DMA가 핵심 성분입니다2. 두 가지 COVID-19 백신인 mRNA-1273와 BNT162b는 지질 나노입자를 사용해 항원 mRNA를 전달하며, 각각의 이온화 지질은 SM-102와 ALC-0315입니다2.
승인이 언제나 큰 임상적 이득을 뜻한 것은 아닙니다. 승인된 나노의약품 가운데 일차 치료로 권고되는 것은 거의 없으며, 많은 경우 일부 소수 환자에게서만 결과를 개선합니다1.
왜 표적에 도달하는 나노입자는 그렇게 적을까요?
십 년간의 문헌을 조사한 연구에 따르면 투여된 나노입자 용량 중 고형 종양에 전달되는 비율은 중앙값 기준 0.7%에 불과했습니다6. 이 분석은 232개의 데이터 세트를 다루었으며, 그 결과는 EPR 효과의 역할을 크게 축소했습니다1. 조사 저자들은 경쟁하는 장기인 단핵 식세포계와 신장계, 그리고 종양 생물학을 원인으로 지목합니다6.
다른 장벽들이 문제를 더 키웁니다. EPR 효과는 나이, 유전, 생활습관, 이전 치료 같은 환자 요인에 따라 달라집니다1. 이전 노출 후 형성된 PEG에 대한 항체는 스텔스 코팅을 무력화하고 제거를 촉진할 수 있습니다1. LNP 시스템은 낮은 약물 탑재량과 간 및 비장의 높은 흡수로 제한될 수 있습니다1.
2021년 리뷰는 탑재물 전달을 개선하려면 여전히 더 정교한 입자 설계가 필요하며, 환자 자신의 종양과 혈관 구조가 플랫폼 선택의 근거가 되어야 한다고 결론짓습니다1.
핵심 요약
- 나노입자 운반체는 지질 기반, 고분자, 무기의 세 계열로 나뉘며, 지질 기반 입자가 FDA 승인 유형 중 가장 흔합니다.
- 리포솜은 물 코어를 지닌 지질 이중층 소포이고, 지질 나노입자는 핵산 탑재물을 미셀 코어에 담습니다.
- 지질 나노입자는 siRNA 의약품 Onpattro와 두 가지 COVID-19 백신의 mRNA를 전달합니다.
- 발표된 종양 연구 전반에서 투여된 나노입자 용량 중 종양에 도달한 비율은 중앙값 기준 0.7%에 불과했습니다.
참고 문헌
- Engineering precision nanoparticles for drug delivery
- Lipid nanoparticles for mRNA delivery
- Advances and Challenges of Liposome Assisted Drug Delivery
- Nano based drug delivery systems: recent developments and future prospects
- Drug Products, Including Biological Products, that Contain Nanomaterials: Guidance for Industry
- Analysis of nanoparticle delivery to tumours