Comment fonctionne l'administration de médicaments par nanoparticules ?
Dernière mise à jour :
L'administration de médicaments par nanoparticules consiste à placer un médicament dans un vecteur d'environ 1 à 100 nanomètres de diamètre, constitué de lipides, de polymères ou de matériaux inorganiques. Le vecteur protège une charge fragile, modifie l'endroit où le médicament se rend dans l'organisme et l'aide à entrer dans les cellules. Les nanoparticules lipidiques transportent l'ARNm des vaccins contre la COVID-19, mais dans les études publiées sur les tumeurs, une médiane de seulement 0,7 % de la dose administrée a atteint la tumeur.
Qu'est-ce qui compte comme nanoparticule dans l'administration de médicaments ?
Les nanomatériaux sont couramment définis comme des matériaux dont la taille est comprise entre 1 et 100 nanomètres4. Dans l'administration de médicaments, les particules se répartissent en trois grandes familles : les nanoparticules à base de lipides, polymériques et inorganiques1. À mesure que chaque famille est conçue de façon plus spécifique, les particules peuvent être optimisées pour une administration plus personnalisée, ce qui constitue la base de la nanomédecine de précision1.
Les lignes directrices de la FDA décrivent des nanomatériaux présents dans des médicaments en tant que substances actives ou en tant qu'ingrédients inactifs, notamment des vecteurs chargés d'une substance active5. Comme ces matériaux peuvent conférer à un produit des caractéristiques différentes de celles des produits conventionnels, la FDA indique qu'ils peuvent justifier un examen particulier au cours du développement5.
| Famille | Composition | Exemples approuvés par la FDA (première approbation) |
|---|---|---|
| Liposomes | Bicouches phospholipidiques autour d'un cœur aqueux, souvent avec du cholestérol3 | Doxil (1995), AmBisome (1997), Onivyde (2015)1 |
| Nanoparticules lipidiques (LNP) | Lipides ionisables et autres lipides, avec l'acide nucléique retenu dans le cœur de la particule1,2 | Onpattro (2018), premier médicament à base d'ARNsi approuvé par la FDA1,2 |
| Nanoparticules polymériques | Polymères naturels ou synthétiques, sous des formes telles que les polymersomes, les micelles et les dendrimères1 | Oncaspar (1994), Eligard (2002)1 |
| Nanoparticules inorganiques | Or, oxyde de fer, silice ou phosphate de calcium1 | INFeD (1992), Feraheme (2009)1 |
Comment une nanoparticule transporte-t-elle un médicament là où il est nécessaire ?
Une fois dans la circulation sanguine, le devenir d'une particule dépend de sa taille, de sa forme, de sa charge et de son revêtement1. De nombreuses formulations ajoutent du polyéthylène glycol (PEG) comme revêtement furtif, qui allonge la durée de circulation en protégeant la surface des enzymes et des anticorps, même s'il n'empêche pas totalement la reconnaissance par les cellules immunitaires1. Les particules se répartissent néanmoins dans les organes en fonction de leur taille, l'accumulation la plus élevée se produisant souvent dans le foie et la rate1.
Dans les tumeurs, des vaisseaux sanguins anormaux et perméables peuvent laisser les particules sortir de la circulation, un phénomène appelé effet de perméabilité et de rétention accrues (EPR)1. Les particules peuvent aussi porter des ligands de ciblage qui se lient à des marqueurs des cellules malades, bien que le ciblage actif ne soit pas encore une solution idéale1.
Entrer dans la bonne cellule n'est que la moitié du travail ; la charge doit ensuite s'échapper. Les lipides ionisables des LNP sont neutres au pH physiologique mais deviennent chargés positivement dans l'endosome acide, ce qui peut déstabiliser sa membrane et libérer la charge dans la cellule2. Pour l'administration orale, l'intestin est une barrière plus difficile : les entérocytes absorbent de préférence les particules de 20 à 100 nanomètres et les cellules M celles de 100 à 500 nanomètres, et la diffusion passive à travers la paroi intestinale reste limitée1.
Quelle est la différence entre un liposome et une nanoparticule ?
Un liposome est un type de nanoparticule. Les liposomes sont des vésicules phospholipidiques comportant une ou plusieurs bicouches lipidiques concentriques qui entourent un cœur aqueux, de sorte qu'ils peuvent transporter des médicaments hydrophiles à l'intérieur et des médicaments lipophiles dans la bicouche3. Ils constituent le plus grand sous-ensemble des nanoparticules à base de lipides, et les particules à base de lipides sont la classe la plus courante de nanomédicaments approuvés par la FDA1.
Les nanoparticules lipidiques, vecteurs utilisés pour les acides nucléiques, ressemblent aux liposomes mais s'en distinguent principalement parce qu'elles forment des structures micellaires dans le cœur de la particule1. Dans les formulations de LNP et d'ARNm obtenues par mélange rapide, l'ARNm est retenu dans ce cœur interne par des interactions électrostatiques avec les lipides2.
Les gammes de taille se chevauchent. Les liposomes mesurent généralement de 50 à 450 nanomètres de diamètre, si bien que beaucoup sont plus grands que la plage de 1 à 100 nanomètres souvent utilisée pour définir les nanomatériaux4.
Quels médicaments à base de nanoparticules sont déjà approuvés ?
Les nanomédicaments approuvés par la FDA remontent au début des années 1990 : le produit à base de fer INFeD a été approuvé en 1992 et le produit liposomal Doxil en 1995, et les nanomédicaments approuvés couvrent aujourd'hui des produits à base de lipides, de polymères et inorganiques utilisés contre le cancer, les infections fongiques, la carence en fer et la sclérose en plaques, entre autres affections1.
Les nanoparticules lipidiques se sont imposées avec les acides nucléiques. Onpattro (patisiran), une nanoparticule lipidique transportant un ARNsi, a été le premier médicament à base d'ARNsi approuvé par la FDA, et son lipide ionisable DLin-MC3-DMA en est un composant clé2. Deux vaccins contre la COVID-19, mRNA-1273 et BNT162b, utilisent des nanoparticules lipidiques pour délivrer l'ARNm de l'antigène, avec respectivement SM-102 et ALC-0315 comme lipides ionisables2.
L'approbation n'a pas toujours signifié un gain clinique important. Parmi les nanomédicaments approuvés, peu sont recommandés en première intention, et beaucoup n'améliorent les résultats que chez un petit sous-groupe de patients1.
Pourquoi si peu de nanoparticules atteignent-elles leur cible ?
Une revue de dix ans de littérature a montré qu'une médiane de seulement 0,7 % de la dose de nanoparticules administrée parvient à une tumeur solide6. Cette analyse portait sur 232 jeux de données, et son résultat a fortement relativisé le rôle de l'effet EPR1. Les auteurs de la revue désignent les organes concurrents, les systèmes phagocytaire mononucléé et rénal, ainsi que la biologie tumorale6.
D'autres obstacles aggravent le problème. L'effet EPR varie selon des facteurs propres au patient tels que l'âge, la génétique, le mode de vie et les traitements antérieurs1. Les anticorps anti-PEG, formés après une exposition antérieure, peuvent neutraliser le revêtement furtif et favoriser l'élimination1. Les systèmes de LNP peuvent être limités par une faible charge en médicament et une forte captation par le foie et la rate1.
La revue de 2021 conclut que des conceptions de particules plus intelligentes restent nécessaires pour améliorer l'acheminement de la charge, et que la tumeur et la vascularisation propres à chaque patient devraient guider le choix de la plateforme1.
À retenir
- Les vecteurs nanoparticulaires se répartissent en trois familles, à base de lipides, polymériques et inorganiques, et les particules à base de lipides constituent la classe la plus courante approuvée par la FDA.
- Un liposome est une vésicule à bicouche lipidique dotée d'un cœur aqueux ; une nanoparticule lipidique retient sa charge d'acide nucléique dans un cœur micellaire.
- Les nanoparticules lipidiques délivrent le médicament à base d'ARNsi Onpattro et l'ARNm de deux vaccins contre la COVID-19.
- Dans les études publiées sur les tumeurs, une médiane de seulement 0,7 % d'une dose de nanoparticules administrée a atteint la tumeur.
Références
- Engineering precision nanoparticles for drug delivery
- Lipid nanoparticles for mRNA delivery
- Advances and Challenges of Liposome Assisted Drug Delivery
- Nano based drug delivery systems: recent developments and future prospects
- Drug Products, Including Biological Products, that Contain Nanomaterials: Guidance for Industry
- Analysis of nanoparticle delivery to tumours
Questions fréquentes
Pourquoi les vaccins à ARNm sont-ils enveloppés dans des nanoparticules lipidiques ?
Pour agir dans l'organisme, l'ARNm a besoin d'un système de vectorisation qui le protège de la dégradation et permet son entrée dans les cellules et la libération de l'ARNm2. Les nanoparticules lipidiques remplissent ce rôle, et leurs lipides ionisables deviennent positifs dans l'endosome acide, ce qui peut aider à libérer l'ARNm dans la cellule2.
Qu'est-ce qu'un système d'administration de médicaments par nanoparticules ?
C'est l'ensemble complet : le médicament, le matériau vecteur et tout revêtement ou ligand de ciblage qui détermine où va la particule1. La FDA considère un vecteur nanomatériau chargé d'une substance active comme faisant partie du médicament et peut l'examiner de près, car il peut modifier les caractéristiques du produit5.
Où vont les nanoparticules dans l'organisme ?
La distribution dépend de la taille, de la surface et de la voie d'administration1. Après injection intraveineuse, les nanoparticules polymériques de PLGA s'accumulent principalement dans le foie et la rate, tandis que les mêmes particules administrées sous la peau ou dans un ganglion lymphatique ont tendance à se concentrer dans les ganglions lymphatiques locaux1.
Les nanoparticules peuvent-elles améliorer l'absorption orale ?
Parfois, mais l'intestin est une barrière exigeante1. Des particules d'environ 100 nanomètres semblent optimales pour traverser la paroi intestinale, et certaines particules de silice ont augmenté la perméation intestinale en ouvrant les jonctions serrées, lors d'un criblage de particules inorganiques destinées à l'administration orale de protéines1.