NMN vs. NR vs. NAD+
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O NAD+ (nicotinamida adenina dinucleotídeo) é a própria coenzima, enquanto o NMN (nicotinamida mononucleotídeo) e o NR (nicotinamida ribosídeo) são precursores menores da vitamina B3 que as células convertem nela3. No primeiro estudo humano comparativo direto, 14 dias de NR ou NMN praticamente dobraram o NAD+ no sangue total em comparação com o placebo, com resultados semelhantes para ambos1. Fora das células, o próprio NAD+ é degradado nesses precursores menores2.
O que são NAD+, NMN e NR?
A nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+) é um nucleotídeo de piridina formado por dois nucleosídeos unidos por um grupo pirofosfato3. É um cofator redox em muitas reações metabólicas e um substrato para enzimas de sinalização, e seus níveis caem com o envelhecimento e com a supernutrição3. O corpo produz NAD+ a partir do aminoácido triptofano e de formas de vitamina B3, a niacina e a nicotinamida3.
A nicotinamida ribosídeo (NR) é um nucleosídeo de piridina: nicotinamida ligada a um açúcar ribose3. A nicotinamida mononucleotídeo (NMN) é um nucleotídeo: uma molécula de NR com um grupo fosfato ligado3. Ambos ocorrem naturalmente em pequenas quantidades em hortaliças, carne e leite3. Em outras palavras, o NR está a um passo do NMN, e o NMN está a um passo do NAD+2,3.
| Composto | Classe química | Via até o NAD+ celular | Principal achado em humanos |
|---|---|---|---|
| NAD+ | Dinucleotídeo (dois nucleosídeos unidos por pirofosfato)3 | Degradado fora das células em nicotinamida, NR e NMN, que as células então importam2 | Durante uma infusão intravenosa, o NAD+ plasmático não subiu nas primeiras 2 horas7 |
| NMN | Nucleotídeo (NR mais fosfato)3 | Convertido em NAD+ pela NMNAT; pode primeiro ser convertido em NR fora da célula2 | Elevou o NAD+ no sangue total cerca de duas vezes ao longo de 14 dias em comparação com o placebo1 |
| NR | Nucleosídeo (nicotinamida mais ribose)3 | Entra nas células por meio de transportadores de nucleosídeos e, em seguida, pelas enzimas NRK e NMNAT2 | Elevou o NAD+ no sangue total cerca de duas vezes ao longo de 14 dias em comparação com o placebo1 |
Como cada um se transforma em NAD+ no organismo?
As células reciclam o NAD+ principalmente pela via de recuperação (salvage), na qual a nicotinamida, o NMN e o NR são os principais materiais de partida3. O NR entra nas células por transportadores equilibrativos de nucleosídeos e é convertido em NAD+ pelas enzimas NR quinase (NRK) e NMN adenililtransferase (NMNAT)2. No caso do NMN, a via de entrada nas células é debatida: alguns estudos mostram que ele precisa primeiro ser convertido em NR fora da célula, enquanto outros apoiam a captação direta2. Foi proposto um transportador específico de NMN, codificado pelo gene Slc12a83.
O intestino acrescenta uma segunda via. As bactérias intestinais podem converter o NMN em mononucleotídeo de ácido nicotínico, que então alimenta a via de Preiss-Handler até o NAD+3. Um ensaio em humanos de 2026, com trabalho de fermentação em laboratório, concluiu que o NR e o NMN não são absorvidos diretamente na circulação em grandes quantidades, mas são lentamente convertidos por micróbios intestinais em ácido nicotínico, um potente precursor de NAD+ no sangue total1. Os mesmos autores observam que nucleotídeos e nucleosídeos polares e com carga, como o NR e o NMN, são mal absorvidos quando ingeridos1.
O que acontece com o próprio NAD+ fora das células?
O NAD+ extracelular é substrato de enzimas na superfície externa das células, incluindo CD73, nucleotídeo pirofosfatase/fosfodiesterase 1, CD38 e CD1572. Ao degradar o NAD+, essas enzimas controlam quanto dele permanece fora das células e liberam nicotinamida, NR e NMN, que as células podem importar para reconstruir o NAD+ em seu interior2.
Um estudo piloto de 2019 com 11 homens saudáveis mediu o que acontece durante uma infusão intravenosa de NAD+ de 6 horas7. O NAD+ plasmático e seus metabólitos não se alteraram nas primeiras 2 horas, o que significa que o NAD+ infundido foi removido do plasma de forma rápida e completa, e o padrão de metabólitos correspondeu à degradação pelas enzimas NAD+ glico-hidrolase e pirofosfatase7. Posteriormente, a urina continha o próprio NAD+ e metilnicotinamida7. O estudo foi financiado em parte por uma empresa de pesquisa sobre NAD+, e um dos autores dirige uma clínica que oferece NAD+ intravenoso7.
Como o NMN e o NR se comparam em estudos com humanos?
Antes de 2026, nenhum ensaio os havia comparado diretamente1. O primeiro ensaio comparativo direto, publicado em 2026, comparou NR, NMN, nicotinamida e placebo durante 14 dias em 65 adultos saudáveis, com desenho randomizado e aberto1. O NR e o NMN elevaram, cada um, o NAD+ basal no sangue total cerca de duas vezes em comparação com o placebo, em 49,4 e 43,1 micromols por litro, respectivamente, enquanto a nicotinamida não1. Os três foram bem tolerados, e os pesquisadores do ensaio eram funcionários de uma empresa de alimentos e nutrição1.
Ensaios anteriores estudaram um precursor por vez. O primeiro ensaio farmacocinético do NR em humanos constatou que porções únicas produziram aumentos no metaboloma de NAD+ no sangue que cresciam com a quantidade administrada, e identificou o dinucleotídeo de adenina e ácido nicotínico (NAAD) como um marcador sensível da reposição de NAD+4. Um ensaio cruzado randomizado de 2 por 6 semanas em adultos saudáveis de meia-idade e idosos constatou que o NR foi bem tolerado e elevou o NAD+ nas células mononucleares do sangue em cerca de 60% em relação ao placebo5. Para o NMN, um estudo de braço único com 10 homens japoneses saudáveis constatou que porções únicas não causaram sintomas clínicos significativos nem alterações na frequência cardíaca, na pressão arterial, na saturação de oxigênio ou na temperatura corporal, enquanto os metabólitos de NMN no plasma aumentaram com a quantidade administrada6.
| Estudo | Composto | Desenho e tamanho | Principal achado sobre o NAD+ | Financiamento |
|---|---|---|---|---|
| Christen et al., 20261 | NR, NMN, nicotinamida | Randomizado, aberto, controlado por placebo; 65 adultos; 14 dias | NR e NMN: aumento de cerca de duas vezes no NAD+ do sangue total; nicotinamida: nenhuma alteração sustentada | Indústria (funcionários da Nestlé Research) |
| Martens et al., 20185 | NR | Cruzado, randomizado, duplo-cego; 2 por 6 semanas | Aumento de cerca de 60% no NAD+ das células mononucleares | Subsídios do NIH; produto e financiamento parcial do fornecedor de NR |
| Trammell et al., 20164 | NR | Primeiro ensaio farmacocinético em humanos; porções únicas | O metaboloma de NAD+ no sangue aumentou com a quantidade administrada | Indústria (patrocinado pelo fornecedor de NR) |
| Irie et al., 20206 | NMN | Braço único; 10 homens saudáveis; porções únicas | Os metabólitos de NMN no plasma aumentaram; nenhuma alteração clínica significativa | Não determinado |
| Grant et al., 20197 | NAD+ | Piloto; 11 homens saudáveis; infusão intravenosa de 6 horas | Nenhuma alteração do NAD+ plasmático nas primeiras 2 horas | Indústria (empresa de pesquisa sobre NAD+) |
O que é melhor, NMN ou NAD+?
Com base nas pesquisas até agora, os precursores têm evidências mais sólidas de que elevam o NAD+ medido no sangue. Ensaios controlados mostram que o NR e o NMN elevam o NAD+ no sangue1,5, enquanto o NAD+ fora das células é degradado em precursores antes de as células o utilizarem2, e o NAD+ infundido foi eliminado do plasma nas primeiras 2 horas7. Entre o NR e o NMN, a única comparação direta não encontrou diferença relevante no aumento do NAD+ no sangue total1.
Uma leitura mais alta de NAD+ não é o mesmo que um efeito comprovado sobre a saúde1,5. O ensaio comparativo direto elevou o NAD+ acima dos valores normais em pessoas saudáveis, e seus autores afirmam que as consequências de restaurar o NAD+ em pessoas com doenças ainda precisam ser estudadas1. O ensaio cruzado com NR relatou apenas uma percepção inicial sobre a função fisiológica e pediu novos ensaios sobre pressão arterial e rigidez arterial5. Uma revisão de 2023 acrescenta que os efeitos do uso prolongado e em alta ingestão ainda precisam ser determinados3.
Principais conclusões
- O NAD+ é a coenzima; o NR é convertido em NMN, e o NMN em NAD+, principalmente pela via de recuperação.
- O primeiro ensaio comparativo direto em humanos constatou que o NR e o NMN elevaram o NAD+ no sangue total cerca de duas vezes ao longo de 14 dias, sem diferença relevante entre eles.
- O NAD+ fora das células é degradado por enzimas de superfície em nicotinamida, NR e NMN antes de as células o absorverem.
- Os micróbios intestinais parecem converter grande parte do NR e do NMN ingeridos em ácido nicotínico, que então eleva o NAD+.
- Os ensaios em humanos até agora medem os níveis de NAD+ e a tolerabilidade de curto prazo, não os desfechos de saúde de longo prazo.
Referências
- The differential impact of three different NAD+ boosters on circulatory NAD and microbial metabolism in humans
- Enzymology of extracellular NAD metabolism
- NAD+ Precursors Nicotinamide Mononucleotide (NMN) and Nicotinamide Riboside (NR): Potential Dietary Contribution to Health
- Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans
- Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults
- Effect of oral administration of nicotinamide mononucleotide on clinical parameters and nicotinamide metabolite levels in healthy Japanese men
- A Pilot Study Investigating Changes in the Human Plasma and Urine NAD+ Metabolome During a 6 Hour Intravenous Infusion of NAD+
- GRAS Notice No. 635: Nicotinamide riboside chloride
Perguntas frequentes
O NR é uma forma de vitamina B3?
Sim. Os pesquisadores descrevem o NR como uma vitamina precursora de NAD+4, e a notificação GRAS da FDA para o cloreto de nicotinamida ribosídeo indica como uso pretendido uma fonte de vitamina B3 em alimentos como bebidas, shakes proteicos e barras nutricionais8. A FDA encerrou essa notificação em 2016 com uma carta declarando que não tinha perguntas8.
O que a nicotinamida faz em comparação com o NMN e o NR?
No ensaio comparativo direto de 2026, a nicotinamida causou apenas uma alteração aguda e de curta duração no metaboloma de NAD+ no sangue e nenhum aumento sustentado após 14 dias1. Ela também produziu um forte aumento agudo da homocisteína no sangue, que os autores associaram à metilação da nicotinamida; o NR e o NMN não1.
Por que os estudos de NAD+ medem o NAAD?
O NMN e o NR atuam por meio da microbiota intestinal?
Em parte, segundo trabalhos recentes. Em fermentação de laboratório com micróbios intestinais humanos, o NR e o NMN foram convertidos em ácido nicotínico, e o ácido nicotínico elevou o NAD+ no sangue total, enquanto NMN, NR e nicotinamida adicionados diretamente não1. Estudos em roedores também mostram bactérias intestinais desamidando o NMN antes de ele entrar na via de Preiss-Handler3.